葉酸・ビタミンDと生活習慣（喫煙・飲酒）と妊活
生活習慣が母体・胎児に及ぼす影響 – 葉酸・ビタミンＤなどのサプリメント／たばこ／アルコール
はじめに
プレコンセプション・ケアは、妊娠に関連する各種合併症を減らす重要な機会となる。妊娠前にカウンセリングによって、調整が可能なリスク因子を特定し、医療的介入と患者教育が可能となる。本稿では栄養サプリメントである葉酸、ビタミンＤ摂取の意義、および有害物質であるたばこ、アルコールの排除について論述する。
ポイント
- 胎児の神経管閉鎖障害発症リスクを低減するために、すべての妊娠予定の女性に1日400μgの葉酸をサプリメントとして妊娠前から摂取することを推奨する。
- ビタミンＤの追加摂取にて、子癇前症、妊娠糖尿病、低出生体重、重度の分娩後出血のリスクが減少する可能性があるが、そのエビデンスは強くない。WHOはビタミンＤ欠乏症以外の妊婦へのビタミンＤのサプリメント摂取は推奨しない。
- 妊婦が能動および受動喫煙することにより、頸管無力症，早産，前期破水，早産、常位胎盤早期剝離など合併症が増加する。 妊婦・母親の喫煙は乳児突然死症候群、感染症、小児喘息、発達異常等の小児合併症と関連する。夫婦両者への禁煙が勧められる。
- 妊婦の飲酒により、先天異常および中枢神経障害等の胎児性アルコール・スペクトラム障害の発生リスクが増加する。妊娠中の安全な飲酒量は確定されておらず、禁酒を勧めるかアルコール依存への治療を検討すべきである。
葉酸
葉酸はDNA合成に関与し、代謝された5-メチルH4葉酸はホモシステインを蛋白合成に必要なメチオニンに変換される過程で補酵素として必要とされる。通常の食品中の葉酸(dietary folate)の大部分はポリグルタミン酸型として存在し、モノグルタミン酸として消化吸収され、肝臓で再びポリグルタミン酸型葉酸として蓄積され血中・胆汁中に放出される。組織中で補酵素として作用するためには再びモノグルタミン酸に変換される。 妊娠中は、胎児の成長が分裂細胞の総数を急速に増加させるため、葉酸塩要求量が増加する。葉酸塩摂取量が不足すると血清葉酸塩濃度が低下するため赤血球中の葉酸塩濃度が低下し、ホモシステイン濃度が上昇し、骨髄および他の組織で急速な細胞分裂を伴う巨赤芽球の変化が認められる1)。
体内の葉酸栄養状態を表す指標としては、変動の大きい血清中葉酸濃度よりも安定した赤血球中葉酸濃度が望ましいが、大手臨床検査センターでは血清中濃度が測定される。食事性葉酸は代謝過程で様々な影響を受け、その生体利用率はサプリメントによる付加的なモノグルタミン酸型葉酸の約半分である。
葉酸・ホモシステイン代謝過程におけるメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)の遺伝子多型MTHFR C677Tでは、日本人の約15％に酵素活性が70%低下するTT型であるとされる2)。葉酸摂取不足による高ホモシステイン血症が、胎児の神経管閉鎖障害(NTDs: neural tube defects)の発症に関与することが考えられ、受胎前後における水溶性ビタミンB群である葉酸摂取により、NTDの発症リスクが低減することが報告されてきた1)。
日本における二分脊椎の発症は1987-1991年に出生1万対3.10、2007-2011年に出生1万対5.59と、増加傾向にある。NTD発症率が高い欧米諸国を中心に穀類食品への葉酸添加の義務化など、葉酸摂取によるNTDリスク低減のための対策実施と効果が報告されてきた。
正常胎児（左）と神経管閉鎖障害（脊髄髄膜瘤）がある胎児（右）
2020年版の「日本人の食事摂取基準」3)では、0～75歳以上まで葉酸の推奨量または目安量が定められる。12歳以上における推奨量は240μg/日だが、20〜39歳の女性の食事による平均摂取量は、これを満たさない。妊娠を計画している女性、妊娠の可能性がある女性及び妊娠初期の妊婦には、NTDリスク低減のために、食事性葉酸に加えてサプリメントや食品中に強化される葉酸（狭義の葉酸）として400µg/日の追加摂取をすることと、妊娠中期・後期および授乳期には食事性葉酸としてそれぞれ480μg/日および340μg/日を摂取することが推奨される。
葉酸の赤血球中濃度は血清より安定し、その濃度安定には葉酸の経口摂取から約8週間を要する4)。よってサプリメントによる葉酸がNTD予防効果を発揮するには、妊娠判明1ヶ月前以前のプレコンセプション時期からの摂取開始が望ましい。
85.2%の妊婦が妊娠中に葉酸を意識的に摂取していたものの、妊娠前は37.3％にとどまり、妊娠4ヶ月以降の葉酸サプリメント接種者が約5割を占めていた。厚生労働省の推奨時期に葉酸を意識的に摂取していなかった妊婦の特徴として、葉酸によるNTDリスク低減の知識がないこと、サプリメント利用経験がないこと、若年であること、第2子以降を妊娠中であることが認められた5)。 NTD リスク低減のための葉酸摂取を推進するためには，経産婦も対象に含めたさらなる啓発とともに，葉酸を添加した加工食品や食材への葉酸添加の推奨等，より踏み込んだ対策が必要と考えられる。
一方、NTDの発症の原因は葉酸欠乏だけではなく、サプリメントや強化食品による葉酸の過剰摂取によって極めて稀ではあるが過敏症等の健康障害を生じる可能性がある。食事摂取基準では狭義の葉酸の耐容上限量を30〜64歳は1,000μg/日、その他の年齢区分にでは900μg/日と定めている。 但し、2020年産婦人科診療ガイドライン産科編CＱ1056)では、NTDの妊娠既往がある女性に対しては、医師の管理下に妊娠前から妊娠11週末まで、1日4〜5ｍｇの葉酸を服用する事で、同胞における発症リスクの低減が期待できるとする。
市販されるサプリメント（例: エレビット(Elevit)バイエル社）は1日の葉酸量が800μgとなっていますが、その理由は、1）サプリからの葉酸摂取上限量は1000㎍/日であること、2）日本女性の約7割は遺伝的に葉酸を利用しにくい体質であること、が主な理由です。よって、葉酸800μg/日は、決して過剰な量ではありません。
コクランレビューでは、妊娠中の葉酸塩摂取が早産、死産、新生児死亡、低出生体重児の発症予防に有益であるという決定的なエビデンスは得られなかった7)。
ビタミンＤ
脂溶性であるビタミンＤは、大部分が乳製品、果汁、魚油およびサプリメントより摂取されるが、日光により皮膚にて産生される。ビタミンＤは，肝臓で25位、腎臓医で1α位の水酸化を受け、活性型である1,25ジヒドロキシビタミンＤ3に代謝され、腸管と腎臓でのカルシウム吸収を促進し、骨におけるミネラル化と骨形成を可能にする。
近年、菜食主義、寒冷地・高緯度・妊娠悪阻による栄養障害や安静による日光曝露不足、魚類の摂取制限等でビタミンＤ欠乏症の発生が多い事が報告されていた8)。ビタミンＤ欠乏による妊娠合併症として妊娠高血圧腎症、切迫早産、および妊娠糖尿病との関連が報告されている。胎児のカルシウムとビタミンＤは母体に供給を依存し、母体のビタミンＤ欠乏症が胎児の骨格形成、および出生後から児の長期間の成長に影響する可能性が示唆されている。
生体内のビタミンＤ貯蔵量は血清25ヒドロキシビタミンＤ3が測定され、20ng/mL未満がビタミンＤ欠乏症と判定される。厚生労働省は、ビタミンＤ摂取量は妊婦で7μg/日、授乳婦では8μg/日が最低の必要目安量とする。日本骨粗鬆症学会ガイドラインでは、骨代謝維持のためには10〜20μg/日がビタミンＤ摂取の推奨量である。最大投与量についての明確な指針は存在しないが、最大4000単位(100μg)までの投与は安全と考えられている。
一方でコクランレビュー(2019) 9)では、ビタミンDのみを妊娠女性に補充すると、子癇前症、妊娠糖尿病、低出生体重、重度の分娩後出血のリスクが減少する可能性があり、妊娠37週未満の早産のリスクについては、ほとんどあるいは全く差がないと結論した。
ビタミンDとカルシウムを妊娠女性に補充すると、子癇前症のリスクが減少する可能性があるが、37週未満の早産のリスクが増加する可能性がある。ビタミンDとその他の栄養素を妊娠女性に補充しても、早産や低出生体重児（2500 g未満）のリスクにほとんどあるいは全く差がない可能性があり、妊娠糖尿病および母体の有害事象に対する効果は不明である。
妊娠中のビタミンD補充の効果、特に母体の有害事象のリスクに関して評価するには、綿密で質が高く、より大規模なランダム化試験がさらに必要である。
WHOは、ビタミンＤ欠乏症の妊婦へ1日あたり200単位(5μg)のビタミンＤ補充の意義を認めるものの、全ての妊婦に対して補充を行うことは推奨しなかった10)。
喫煙
喫煙は，男性・女性共に，肺， 喉頭，口腔，食道，リンパ節などの悪性腫瘍頻度，動脈瘤，動脈硬化症，脳血管疾患，冠動脈疾患，慢 性閉塞性肺疾患，白内障，骨粗鬆症を増加させ、受動喫煙でも肺癌と心血管疾患を増加させる。
平成15年から28年にかけての喫煙率の推移を男女別・年齢別に見ると，男女ともに全体として低下傾向にあるが，女性は20代女性の喫煙率が19.0％から6.3％まで大きく減ったのに対し，30代，40代はわずかな低下にとどまり，50代は上昇傾向にある11)。一方，男性の喫煙率は，30～50代の働き盛り世代でいまだ約4割の水準である。平成12年から29年にかけての妊娠中の女性の喫煙率の推移を見ると，10.0％から2.7％へと低下している12)。
妊娠・出産・児の健康に悪影響を及ぼす妊娠中の喫煙は能動喫煙のみならず、受動喫煙でも影響が報告され，カップルでの禁煙を勧められる13,14)。
喫煙妊婦の流産率は非喫煙者の約2倍，受動喫煙者の流産率は 1.7 倍と報告される。妊婦の能動喫煙は、頸管無力症，切迫早産，37 週未満の前期破水，妊娠 33 週未満の早産，絨毛膜羊膜炎，常位胎盤早期剝離，前置胎盤の頻度を増加させ、10 本/日を超える喫煙は妊娠高血圧症候群の発症頻度が増加すると報告する6)。
妊婦の能動および受動喫煙にて新生児の口唇・口蓋裂，先天性心疾患，手足の欠損，腹壁破裂等の増加し、喫煙本数の増加により児体重は抑制する。喫煙は死産率と乳児死亡率を各々約2倍増加させ、妊婦・母親の喫煙および小児の受動喫煙により，乳児期での死亡，乳児突然死症候群、呼吸器感染症，中耳炎，小児喘息，発達異常(行動異常，注意欠陥多動性障害， うつ，学習障害および喫煙)，肥満，血圧高値，糖尿病が増加する6)。
禁煙指導は妊娠中であっても効果があり，海外では公共施設での喫煙を禁止する法律の施行により早産率等が低下することが報告されている15)。
いわゆる新型タバコのうち、「非燃焼・加熱タバコ」は、葉タバコを加熱することによりニコチン含有エアロゾルを発生させて吸引するタイプで、「電子タバコ」は液体（Ｅリキッド、ニコチンを含むもの、あるいは含まないもの）を加熱してエアロゾルを発生させて吸引するタイプである。これらは葉を直接燃やさないために有害成分を削減できること、さらに副流煙による他者への健康被害を軽減できることから利用者が増えていると言われる。
実際には「非燃焼・加熱式タバコ」の主流煙中に燃焼式タバコとほぼ同レベルのニコチンや揮発性化合物（アクロレイン、ホルムアルデヒド）、約3倍のアセナフテン（多芳香環炭化水素物）等の有害物質が含まれていることが報告されている16)。
電子タバコはEリキッドと呼ばれる溶液を加熱して気化させ、産生したエアロゾルを吸入する。タバコの葉を用いていないために家電製品として危険性の検証が不十分なまま販売されている。
日本ではニコチンを含む電子タバコの製造や販売は承認されていないが、市販されている電子タバコからニコチンが検出されたとの報告がある。海外よりニコチンを含む電子タバコが流入している事実が確認されている。
E リキッドには様々な添加物や香料が加えられており、加熱されることにより、発がん性のある有害物質が生じ ることが報告されている。また電子タバコが燃焼型タバコの禁煙に役立つ証拠は存在しない。
これらの新型タバコの使用と病気や死亡リスクとの関連性についての科学的証拠が得られるまでには、かなりの時間を要するが、新型タバコの使用者が呼出したエアロゾルは周囲に拡散するため、受動吸引にても健康被害が生じる可能性があることを妊婦カップルに伝えるべきである6)。
本邦では，禁煙のための補助剤としてニコチンパッチは妊婦，授乳婦には使用禁忌とされる。他にバレニクリン(チャンピックスR)がニコチンを含まない禁煙補助薬として妊娠中に有益性投与で使用できるが，まだ胎児に関する安全性は確立していない。
飲酒
胎児性アルコール症候群（Fetal alcohol syndrome：FAS）は、妊娠中の母親の習慣的飲酒によって生じている先天異常で、①子宮内胎児発育遅延ならびに成長障害、②精神遅滞や多動症などの中枢神経障害、③特異顔貌、小頭症などの頭蓋顔面奇形を主症状とする。
一方、FASにみられる特徴的な顔貌がなくても、胎児期にアルコール曝露したことによる中枢神経の問題（刺激への過反応・注意力の問題・変化への適応困難・学習障害・判断力の問題など、行動障害として現れる）を抱えた小児の存在が注目され、アルコールによる胎児の障害を連続的にとらえる概念として「胎児性アルコール・スペクトラム障害（Fetal Alcohol Spectrum Disorders ：FASD）」が提案された17)。
ＦＡＳＤの発生率は1000出生中0.5人だが、アルコール依存性女性の出生児においては3分の1に確認される。FASDの病院としては、エタノールおよび代謝産物であるアルデヒドが関与し、胎児細胞の増殖や発達を障害すると考えられる。妊娠初期の器官形成期では特異顔貌や種々の奇形が生じ、妊娠中後期では胎児発育遅延や中枢神経障害が生じる。出生児の中枢神経障害発生の頻度は、飲酒回数との関連が示唆されている6)。
平成12年から29年にかけての妊娠中の女性の飲酒率は18.1％から1.2％へと顕著に低下している。喫煙とは異なり、妊娠が進むと断酒する妊婦が増える傾向がある。2004年から，酒造メーカ−の自主規制にて容器に「妊娠中や授乳期の飲酒は，胎児・乳児の発育に悪影響を与えるおそれがあります」との警告表示が入り，2010年からは広告やCMにも「妊娠中や授乳期の飲酒はやめましょう」という文言が入った。この15年間，若い女性の飲酒率が上昇する中で，妊婦の飲酒率が大きく下がったのには，これらの対策が貢献したものと推測できる。しかし，妊婦の飲酒はゼロではなく、また，FASDのハイリスク層への介入，診断，調査も進んでいない。
日本産科婦人科学会周産期委員会周産期データベースで常位胎盤早期剝離のリスク因子で最も高いものが妊娠中の飲酒と報告されている。 さらに、飲酒習慣のある女性が乳児に対し虐待感情をもつ可能性などが指摘されている。
FASDの予防には、妊娠前の飲酒頻度を把握することが望ましい。妊娠初期の問診により飲酒習慣があることを把握した場合，早期にFASDの危険および先天奇形を生じない飲酒の安全量は知られていないことを説明し、積極的に禁酒を勧める必要がある。 禁酒を指導する介入の結果，流死産率を1/3に減少させたとする報告がある。
妊娠後も禁酒の指導に応じず、継続的に飲酒している妊婦についてはアルコール依存症への治療を専門とする医師との連携を検討すべきである6)。
なお，アルコール依存症治療薬のアルコール分解阻害薬であるシアナミド(シアナマイドR)は妊婦禁忌であり，中枢性に飲酒欲求を抑える アカンプロサート(レグテクトR)は治療の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与する。
飲酒はプロラクチンを抑制し，授乳分泌量や授乳期間を低下させる。母体血中のアルコールは母乳に移行し、乳汁中アルコール濃度は飲酒後2時間をピークとしてその後低下する。海外の勧告では飲酒後は授乳まで2時間以上待機することを推奨する。
文献
1) 国際協力事業団国際協力総合研修所調査研究第2課：母子保健改善のための微量栄養素欠乏に関する援助研究，東京，2003
https://openjicareport.jica.go.jp/pdf/11717766.pdf
2) 太田邦明，福田雄介，片桐由起子，他：サプリメント摂取と妊孕性 葉酸、ビタミンＤの有用性．臨婦産 75：14-23，2021
3) 「日本人の食事摂取基準」策定検討会：日本人の食事摂取基準(2020 年版) 「日本人の食事摂取基準」策定検討会報告書，東京，2019
https://www.mhlw.go.jp/content/10904750/000586553.pdf
4) Lamers Y.，Prinz-Langenohl R.，Bramswig S.，他：Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age．Am J Clin Nutr 84：156-161，2006
5) 佐藤陽子，中西朋子，千葉剛，他：妊婦における神経管閉鎖障害リスク低減のためのfolic acid摂取行動に関する全国インターネット調査．日本公衛誌 61：321−332，2014
6) 日本産科婦人科学会，日本産婦人科医会：産婦人科診療ガイドライン産科編2020，日本産科婦人科学会事務局，東京，2020
7) Lassi Z. S.，Salam R. A.，Haider B. A.，他：Folic acid supplementation during pregnancy for maternal health and pregnancy outcomes．Cochrane Database Syst Rev：CD006896，2013
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23543547
8) ACOG Committee Opinion No. 495: Vitamin D: Screening and supplementation during pregnancy．Obstet Gynecol 118：197-198，2011
9) Palacios C.，Kostiuk L. K.，Pena-Rosas J. P.：Vitamin D supplementation for women during pregnancy．Cochrane Database Syst Rev 7：CD008873，2019
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31348529
10) World Health Organization：Vitamin D supplementation during pregnancy，2020
https://www.who.int/elena/titles/vitamind_supp_pregnancy/en/
11) 内閣府男女共同参画局：第2節 男女の健康支援，2018
https://www.gender.go.jp/about_danjo/whitepaper/h30/zentai/html/honpen/b1_s00_02.html
12) 厚生労働省：妊娠前からはじめる妊産婦のための食生活指針，2021
https://www.mhlw.go.jp/content/000776926.pdf
13) 川本俊弘：子どもの健康と環境に関する全国調査(エコチル調査)集計データの紹介，2014
https://www.env.go.jp/chemi/ceh/material/seminar130122_3.pdf
14) 環境省環境研究総合推進費終了研究等成果報告書 妊婦の喫煙並びに家庭内喫煙が胎盤の糖・アミノ酸・脂肪酸輸送に与える影響の研究版．環境省，東京，2017
https://www.erca.go.jp/suishinhi/seika/pdf/seika_1_h29/5-1553_2.pdf
15) Bartholomew K. S.，Abouk R.：The Effect of Local Smokefree Regulations on Birth Outcomes and Prenatal Smoking．Matern Child Health J 20：1526-1538，2016
16) 日本呼吸器学会：非燃焼・加熱式タバコや電子タバコに対する日本呼吸器学会の見解
https://www.jrs.or.jp/uploads/uploads/files/photos/hikanetsu_kenkai.pdf
17) 特定非営利活動法人ASK：女性とアルコール 胎児への障害 FASとFASD
https://www.ask.or.jp/article/8495
（文責：生殖医療専門医 朝倉寛之）
